Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169)
Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169)
Марьяндышев А.О., Хохлов А.Л., Смердин С.В. и др. Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169). Терапевтический архив. 2020; 92 (3): 61–72. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621
DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621
________________________________________________
DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Туберкулез – хроническое инфекционное заболевание, как правило, локализующееся в органах дыхания и представляющее одну из важнейших глобальных социальных и медико-биологических проблем здравоохранения, связанную с распространением устойчивых к терапии форм (туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью). Одной из наиболее перспективных мишеней для разработки антимикотических лекарственных препаратов является фермент DprE1, участвующий в синтезе клеточной стенки микобактерий. В ряду препаратов – ингибиторов DprE1 наиболее изучен препарат PBTZ169 (международное непатентованное наименование макозинон), клинические исследования (КИ) эффективности и безопасности которого проводились как на территории Российской Федерации (спонсор ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС»), так и за рубежом (спонсоры Фонд Innovative Medicines for Tuberculosis, École polytechnique fédérale de Lausanne и Bill and Melinda Gates Foundation). В публикации описаны результаты завершенных КИ I, IIа и Ib фаз, проведенных на территории Российской Федерации.
Цель. Цель I фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 40 мг, после однократного и многократного применения натощак в возрастающих дозах у здоровых добровольцев. Цель IIа фазы КИ заключалась в изучении эффективности (по параметру ранней бактерицидной активности – РБА), безопасности и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, в разных дозах при применении в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением и сохраненной чувствительностью к изониазиду и рифампицину. Цель Ib фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, при однократном, двукратном и многократном применении натощак в возрастающих дозах, а также влияния пищи на его биодоступность у здоровых добровольцев.
Материалы и методы. Проанализированы данные, полученные в результате I, IIа и Ib фаз КИ PBTZ169, в ходе которых 100 здоровых добровольцев и 15 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких принимали исследуемый препарат PBTZ169, капсулы 40 и 80 мг, в диапазоне доз от 40 до 1280 мг. В ходе КИ I фазы изучались безопасность, переносимость и фармакокинетика применяемых доз натощак и после еды при однократном и многократном применении. Оценка безопасности включала определение нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, жизненно важных функций, данных электрокардиографии и лабораторных анализов всех добровольцев, принимавших исследуемый препарат. В ходе КИ IIа фазы помимо изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики оценивали эффективность препарата по параметру РБА с использованием посева мокроты на агар с подсчетом КОЕ/мл (основной метод) и метода количественной полимеразной цепной реакции (вспомогательный метод).
Результаты. В ходе всех КИ показан высокий профиль безопасности и переносимости, описаны основные фармакокинетические параметры препарата и эффективность по показателю РБА. Сделано заключение о тенденции линейности фармакокинетики в диапазоне дозировок до 640 мг при однократном и многократном приеме препарата PBTZ169, установлена статистически значимая РБА препарата после монотерапии в дозе 640 мг/сут, а также сделан вывод о предпочтительном режиме приема препарата PBTZ169 после приема пищи. Во всех КИ продемонстрированы хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности препарата в исследованном диапазоне доз.
Заключение. Одним из наиболее перспективных и изученных на сегодняшний день препаратов – ингибиторов DprE1, новой мишени клеточной стенки микобактерий, является PBTZ169 (макозинон), разработкой которого занимается российская фармацевтическая компания ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС».
Ключевые слова: туберкулез легких, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью, макозинон, PBTZ169, бензотиазиноны, ингибиторы DprE1, DprE1, изониазид, новые противотуберкулезные лекарственные препараты.
Aim. The goal of phase I CT was to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of PBTZ169, 40 mg capsule, after single and multiple administration under fasting conditions in increasing doses in healthy volunteers. The goal of phase IIa CT was to study the efficacy (in terms of early bactericidal activity – EBA), safety and PK of the drug PBTZ169, 80 mg capsules, in various doses, when used as monotherapy in patients with newly diagnosed respiratory tuberculosis with bacterial excretion and retained sensitivity to isoniazid and rifampicin. The purpose of phase Ib CT was to evaluate the safety, tolerability, PK of PBTZ169, 80 mg capsule, after single, double and multiple administration under fasting conditions in increasing doses, as well as the effect of food on its bioavailability in healthy volunteers.
Materials and methods. The data of 100 healthy volunteers and 15 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis, who received the study medication PBTZ169, capsules 40 mg and 80 mg, in the dose range 40 mg – 1280 mg of PBTZ169, obtained during phase I, IIa and Ib CTs were analyzed. During I phases CTs, safety, tolerability, and PK of the drug after a single and multiple administration under fasting condition and after meals at rising doses were evaluated. The safety assessment included evaluation of AE/SAE, vital signs, ECG results, and laboratory tests results in the safety population. In the course of phase IIa CT, in addition to safety, tolerance, and PK evaluation, the efficacy of the drug (in terms of EBA) using sputum culture on agar with CFU/ml counting (main method) and quantitative PCR method (auxiliary method) was evaluated.
Results. During all CTs, a high safety and tolerability profile was shown, the main PK parameters of the drug and the efficacy were described. PBTZ169 demonstrated linear PK in the dosage range up to 640 mg after single and multiple administration, a statistically significant of EBA of the drug after monotherapy at the dose of 640 mg/day was demonstrate, and it was concluded that the preferred regimen of the drug PBTZ169 intake is administration after meals. Good tolerability and a favorable safety profile of the drug in the studied doses range were demonstrate during all the CTs.
Conclusion. One of the most promising and currently studied drugs-inhibitors of DprE1, a new target for the cell wall of mycobacteria, is PBTZ169 or macozinone, which is being develop by the Russian pharmaceutical company NEARMEDIC PLUS ltd.
Keywords: tuberculosis, multidrug-resistant tuberculosis, extensively drug-resistant tuberculosis, macozinone, PBTZ169, benzothiazinones, DprE1 inhibitors, DprE1, isoniazid, new antituberculosis drugs.
Цель. Цель I фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 40 мг, после однократного и многократного применения натощак в возрастающих дозах у здоровых добровольцев. Цель IIа фазы КИ заключалась в изучении эффективности (по параметру ранней бактерицидной активности – РБА), безопасности и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, в разных дозах при применении в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением и сохраненной чувствительностью к изониазиду и рифампицину. Цель Ib фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, при однократном, двукратном и многократном применении натощак в возрастающих дозах, а также влияния пищи на его биодоступность у здоровых добровольцев.
Материалы и методы. Проанализированы данные, полученные в результате I, IIа и Ib фаз КИ PBTZ169, в ходе которых 100 здоровых добровольцев и 15 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких принимали исследуемый препарат PBTZ169, капсулы 40 и 80 мг, в диапазоне доз от 40 до 1280 мг. В ходе КИ I фазы изучались безопасность, переносимость и фармакокинетика применяемых доз натощак и после еды при однократном и многократном применении. Оценка безопасности включала определение нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, жизненно важных функций, данных электрокардиографии и лабораторных анализов всех добровольцев, принимавших исследуемый препарат. В ходе КИ IIа фазы помимо изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики оценивали эффективность препарата по параметру РБА с использованием посева мокроты на агар с подсчетом КОЕ/мл (основной метод) и метода количественной полимеразной цепной реакции (вспомогательный метод).
Результаты. В ходе всех КИ показан высокий профиль безопасности и переносимости, описаны основные фармакокинетические параметры препарата и эффективность по показателю РБА. Сделано заключение о тенденции линейности фармакокинетики в диапазоне дозировок до 640 мг при однократном и многократном приеме препарата PBTZ169, установлена статистически значимая РБА препарата после монотерапии в дозе 640 мг/сут, а также сделан вывод о предпочтительном режиме приема препарата PBTZ169 после приема пищи. Во всех КИ продемонстрированы хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности препарата в исследованном диапазоне доз.
Заключение. Одним из наиболее перспективных и изученных на сегодняшний день препаратов – ингибиторов DprE1, новой мишени клеточной стенки микобактерий, является PBTZ169 (макозинон), разработкой которого занимается российская фармацевтическая компания ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС».
Ключевые слова: туберкулез легких, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью, макозинон, PBTZ169, бензотиазиноны, ингибиторы DprE1, DprE1, изониазид, новые противотуберкулезные лекарственные препараты.
________________________________________________
Aim. The goal of phase I CT was to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of PBTZ169, 40 mg capsule, after single and multiple administration under fasting conditions in increasing doses in healthy volunteers. The goal of phase IIa CT was to study the efficacy (in terms of early bactericidal activity – EBA), safety and PK of the drug PBTZ169, 80 mg capsules, in various doses, when used as monotherapy in patients with newly diagnosed respiratory tuberculosis with bacterial excretion and retained sensitivity to isoniazid and rifampicin. The purpose of phase Ib CT was to evaluate the safety, tolerability, PK of PBTZ169, 80 mg capsule, after single, double and multiple administration under fasting conditions in increasing doses, as well as the effect of food on its bioavailability in healthy volunteers.
Materials and methods. The data of 100 healthy volunteers and 15 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis, who received the study medication PBTZ169, capsules 40 mg and 80 mg, in the dose range 40 mg – 1280 mg of PBTZ169, obtained during phase I, IIa and Ib CTs were analyzed. During I phases CTs, safety, tolerability, and PK of the drug after a single and multiple administration under fasting condition and after meals at rising doses were evaluated. The safety assessment included evaluation of AE/SAE, vital signs, ECG results, and laboratory tests results in the safety population. In the course of phase IIa CT, in addition to safety, tolerance, and PK evaluation, the efficacy of the drug (in terms of EBA) using sputum culture on agar with CFU/ml counting (main method) and quantitative PCR method (auxiliary method) was evaluated.
Results. During all CTs, a high safety and tolerability profile was shown, the main PK parameters of the drug and the efficacy were described. PBTZ169 demonstrated linear PK in the dosage range up to 640 mg after single and multiple administration, a statistically significant of EBA of the drug after monotherapy at the dose of 640 mg/day was demonstrate, and it was concluded that the preferred regimen of the drug PBTZ169 intake is administration after meals. Good tolerability and a favorable safety profile of the drug in the studied doses range were demonstrate during all the CTs.
Conclusion. One of the most promising and currently studied drugs-inhibitors of DprE1, a new target for the cell wall of mycobacteria, is PBTZ169 or macozinone, which is being develop by the Russian pharmaceutical company NEARMEDIC PLUS ltd.
Keywords: tuberculosis, multidrug-resistant tuberculosis, extensively drug-resistant tuberculosis, macozinone, PBTZ169, benzothiazinones, DprE1 inhibitors, DprE1, isoniazid, new antituberculosis drugs.
Список литературы
1. Клинические рекомендации от 2018 г. Туберкулез органов дыхания у взрослых. Российское общество фтизиатров. [Clinical guidelines from 2018. Respiratory tuberculosis in adults. Russian Society of TB Specialists (In Russ.)]. http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/943
2. World Health Organization, “ANTI-TUBERCULOSIS DRUG RESISTANCE IN THE WORLD Third Global Report The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance,” 2004. https://apps.who.int/iris/handle/10665/66493
3. https://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1,%20accessed%20 5%20March%202015
4. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
5. Mikusova K, Makarov V, Neres J. DprE1 – from the Discovery to the Promising Tuberculosis Drug Target. Curr Pharm Des. 2014;20(27):4249-73. doi: 10.2174/138161282027140630122724
6. Neres J, Pojer F, Molteni E. Ets. Structural basis for benzothiazinone-mediated killing of Mycobacterium tuberculosis. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra-121. doi: 10.1126/scitranslmed.3004395
7. Makarov V, Cole ST, Möllmann U. Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki). New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents. WO patent WO2007134625A1. May 24, 2006.
8. Makarov V, Manina G, Mikusova K, et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science. 2009;324(5928):801-4. doi: 10.1126/science.1171583
9. Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Лекарственно-устойчивый туберкулез: перспективы ускоренной диагностики и химиотерапии. Бактериология. 2017;2(1):25-34 [Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG. Drug-resistant tuberculosis: prospects for accelerated diagnosis and chemotherapy. Bacteriology. 2017;2(1):25-34 (In Russ.)]. doi: 10.20953/2500-1027-2017-1-25-34
10. Makarov V, Lechartier B, Zhang M, et al. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014;6(3):372-83. doi: 10.1002/emmm.201303575
11. Lechartier B, Hartkoorn RC, Cole ST. In vitro combination studies of benzothiazinone lead compound BTZ043 against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5790-3. doi: 10.1128/AAC.01476-12
12. Lupien A, Vocat A, Shi-Yan Foo C, et al. Optimized Background Regimen for Treatment of Active Tuberculosis with the Next-Generation Benzothiazinone Macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(11):e00840-18. doi: 10.1128/AAC.00840-18
13. Cole S, Zumla AI, Gillespie SH, et al. New antituberculosis drugs, regimens, and adjunct therapies: needs, advances, and future prospects. Lancet Infect Dis. 2014;14(4):327-40. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70328-1
14. Pasca MR, Degiacomi G, de Jesus Lopes Ribeiro AL, et al. Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis in Four European Hospitals Are Uniformly Susceptible to Benzothiazinones. Antimicrobial Agents Chemother. 2010;54(4):1616-8. doi: 10.1128/AAC.01676-09
15. Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Активность in vitro лекарственного кандидата PBTZ169, гидрохлорид, в отношении клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(9):73-9 [Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG, et al. In vitro Activity of the Drug Candidate hydrochloride PBTZ169 against Clinical Strains of extensively drug-resistant tuberculosis. Tuberculosis and lung disease. 2016;94(9):73-9 (In Russ.)]. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-9-73-79
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=PBTZ169&cntry= &state=&city=&dist=
17. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for Industry Pulmonary Tuberculosis: Developing Drugs for Treatment. DRAFT GUIDANCE. 2013. https://www.fda.gov/media/87194/
download
18. European Medicines Agency, “Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address the clinical development of new agents to treat pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis”. 20 July 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/addendum-guideline-evaluation-medicinal-...
bacterial-infections-address_en.pdf
19. Donald PR, Diacon AH. The early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs: a literature review. Tuberculosis. 2008;88(Suppl.1):75-83. doi: 10.1016/S1472-9792(08)70038-6
20. Rustomjee R, Diacon AH, Allen J, et al. Early bactericidal activity and pharmacokinetics of the diarylquinoline TMC207 in treatment of pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(8):2831-5. doi: 10.1128/AAC.01204-07
21. Pletz MWR, de Roux A, Roth A, et al. Early Bactericidal Activity of Moxifloxacin in Treatment of Pulmonary Tuberculosis: A Prospective, Randomized Study. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(3):780-2. doi: 10.1128/AAC.48.3.780-782.2004
22. Mitchison DA, Davies GR. Assessment of the Efficacy of New Anti-Tuberculosis Drugs. Open Infect Dis J. 2009;2(1):59-76. doi: 10.2174/1874279300802010059
23. Word Health Organization Regional Office for Europe, Algorithm for laboratory diagnosis and treatment-monitoring of pulmonary tuberculosis and drug-resistant tuberculosis using state-of-the-art rapid molecular diagnostic technologies. 2017. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/333960/ELI-Algorithm.pdf?ua=1
24. Word Health Organization, Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. https://www.who. int/tb/challenges/mdr/programmatic_guidelines_for_mdrtb/en/
25. WHO Drug Information Volume 32, N° 3, 2018. Available online: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/issues/ DrugInformation2018_Vol32-3/en/ (accessed on 15th February 2020)
2. World Health Organization, “ANTI-TUBERCULOSIS DRUG RESISTANCE IN THE WORLD Third Global Report The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance,” 2004. https://apps.who.int/iris/handle/10665/66493
3. https://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1,%20accessed%20 5%20March%202015
4. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
5. Mikusova K, Makarov V, Neres J. DprE1 – from the Discovery to the Promising Tuberculosis Drug Target. Curr Pharm Des. 2014;20(27):4249-73. doi: 10.2174/138161282027140630122724
6. Neres J, Pojer F, Molteni E. Ets. Structural basis for benzothiazinone-mediated killing of Mycobacterium tuberculosis. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra-121. doi: 10.1126/scitranslmed.3004395
7. Makarov V, Cole ST, Möllmann U. Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki). New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents. WO patent WO2007134625A1. May 24, 2006.
8. Makarov V, Manina G, Mikusova K, et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science. 2009;324(5928):801-4. doi: 10.1126/science.1171583
9. Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG. Drug-resistant tuberculosis: prospects for accelerated diagnosis and chemotherapy. Bacteriology. 2017;2(1):25-34 (In Russ.) doi: 10.20953/2500-1027-2017-1-25-34
10. Makarov V, Lechartier B, Zhang M, et al. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014;6(3):372-83. doi: 10.1002/emmm.201303575
11. Lechartier B, Hartkoorn RC, Cole ST. In vitro combination studies of benzothiazinone lead compound BTZ043 against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5790-3. doi: 10.1128/AAC.01476-12
12. Lupien A, Vocat A, Shi-Yan Foo C, et al. Optimized Background Regimen for Treatment of Active Tuberculosis with the Next-Generation Benzothiazinone Macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(11):e00840-18. doi: 10.1128/AAC.00840-18
13. Cole S, Zumla AI, Gillespie SH, et al. New antituberculosis drugs, regimens, and adjunct therapies: needs, advances, and future prospects. Lancet Infect Dis. 2014;14(4):327-40. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70328-1
14. Pasca MR, Degiacomi G, de Jesus Lopes Ribeiro AL, et al. Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis in Four European Hospitals Are Uniformly Susceptible to Benzothiazinones. Antimicrobial Agents Chemother. 2010;54(4):1616-8. doi: 10.1128/AAC.01676-09
15. Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG, et al. In vitro Activity of the Drug Candidate hydrochloride PBTZ169 against Clinical Strains of extensively drug-resistant tuberculosis. Tuberculosis and lung disease. 2016;94(9):73-9 (In Russ.) doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-9-73-79
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=PBTZ169&cntry= &state=&city=&dist=
17. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for Industry Pulmonary Tuberculosis: Developing Drugs for Treatment. DRAFT GUIDANCE. 2013. https://www.fda.gov/media/87194/
download
18. European Medicines Agency, “Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address the clinical development of new agents to treat pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis”. 20 July 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/addendum-guideline-evaluation-medicinal-...
bacterial-infections-address_en.pdf
19. Donald PR, Diacon AH. The early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs: a literature review. Tuberculosis. 2008;88(Suppl.1):75-83. doi: 10.1016/S1472-9792(08)70038-6
20. Rustomjee R, Diacon AH, Allen J, et al. Early bactericidal activity and pharmacokinetics of the diarylquinoline TMC207 in treatment of pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(8):2831-5. doi: 10.1128/AAC.01204-07
21. Pletz MWR, de Roux A, Roth A, et al. Early Bactericidal Activity of Moxifloxacin in Treatment of Pulmonary Tuberculosis: A Prospective, Randomized Study. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(3):780-2. doi: 10.1128/AAC.48.3.780-782.2004
22. Mitchison DA, Davies GR. Assessment of the Efficacy of New Anti-Tuberculosis Drugs. Open Infect Dis J. 2009;2(1):59-76. doi: 10.2174/1874279300802010059
23. Word Health Organization Regional Office for Europe, Algorithm for laboratory diagnosis and treatment-monitoring of pulmonary tuberculosis and drug-resistant tuberculosis using state-of-the-art rapid molecular diagnostic technologies. 2017. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/333960/ELI-Algorithm.pdf?ua=1
24. Word Health Organization, Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. https://www.who. int/tb/challenges/mdr/programmatic_guidelines_for_mdrtb/en/
25. WHO Drug Information Volume 32, N° 3, 2018. Available online: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/issues/ DrugInformation2018_Vol32-3/en/ (accessed on 15th February 2020)
2. World Health Organization, “ANTI-TUBERCULOSIS DRUG RESISTANCE IN THE WORLD Third Global Report The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance,” 2004. https://apps.who.int/iris/handle/10665/66493
3. https://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1,%20accessed%20 5%20March%202015
4. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
5. Mikusova K, Makarov V, Neres J. DprE1 – from the Discovery to the Promising Tuberculosis Drug Target. Curr Pharm Des. 2014;20(27):4249-73. doi: 10.2174/138161282027140630122724
6. Neres J, Pojer F, Molteni E. Ets. Structural basis for benzothiazinone-mediated killing of Mycobacterium tuberculosis. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra-121. doi: 10.1126/scitranslmed.3004395
7. Makarov V, Cole ST, Möllmann U. Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki). New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents. WO patent WO2007134625A1. May 24, 2006.
8. Makarov V, Manina G, Mikusova K, et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science. 2009;324(5928):801-4. doi: 10.1126/science.1171583
9. Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Лекарственно-устойчивый туберкулез: перспективы ускоренной диагностики и химиотерапии. Бактериология. 2017;2(1):25-34 [Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG. Drug-resistant tuberculosis: prospects for accelerated diagnosis and chemotherapy. Bacteriology. 2017;2(1):25-34 (In Russ.)]. doi: 10.20953/2500-1027-2017-1-25-34
10. Makarov V, Lechartier B, Zhang M, et al. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014;6(3):372-83. doi: 10.1002/emmm.201303575
11. Lechartier B, Hartkoorn RC, Cole ST. In vitro combination studies of benzothiazinone lead compound BTZ043 against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5790-3. doi: 10.1128/AAC.01476-12
12. Lupien A, Vocat A, Shi-Yan Foo C, et al. Optimized Background Regimen for Treatment of Active Tuberculosis with the Next-Generation Benzothiazinone Macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(11):e00840-18. doi: 10.1128/AAC.00840-18
13. Cole S, Zumla AI, Gillespie SH, et al. New antituberculosis drugs, regimens, and adjunct therapies: needs, advances, and future prospects. Lancet Infect Dis. 2014;14(4):327-40. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70328-1
14. Pasca MR, Degiacomi G, de Jesus Lopes Ribeiro AL, et al. Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis in Four European Hospitals Are Uniformly Susceptible to Benzothiazinones. Antimicrobial Agents Chemother. 2010;54(4):1616-8. doi: 10.1128/AAC.01676-09
15. Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Активность in vitro лекарственного кандидата PBTZ169, гидрохлорид, в отношении клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(9):73-9 [Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG, et al. In vitro Activity of the Drug Candidate hydrochloride PBTZ169 against Clinical Strains of extensively drug-resistant tuberculosis. Tuberculosis and lung disease. 2016;94(9):73-9 (In Russ.)]. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-9-73-79
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=PBTZ169&cntry= &state=&city=&dist=
17. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for Industry Pulmonary Tuberculosis: Developing Drugs for Treatment. DRAFT GUIDANCE. 2013. https://www.fda.gov/media/87194/
download
18. European Medicines Agency, “Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address the clinical development of new agents to treat pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis”. 20 July 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/addendum-guideline-evaluation-medicinal-...
bacterial-infections-address_en.pdf
19. Donald PR, Diacon AH. The early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs: a literature review. Tuberculosis. 2008;88(Suppl.1):75-83. doi: 10.1016/S1472-9792(08)70038-6
20. Rustomjee R, Diacon AH, Allen J, et al. Early bactericidal activity and pharmacokinetics of the diarylquinoline TMC207 in treatment of pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(8):2831-5. doi: 10.1128/AAC.01204-07
21. Pletz MWR, de Roux A, Roth A, et al. Early Bactericidal Activity of Moxifloxacin in Treatment of Pulmonary Tuberculosis: A Prospective, Randomized Study. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(3):780-2. doi: 10.1128/AAC.48.3.780-782.2004
22. Mitchison DA, Davies GR. Assessment of the Efficacy of New Anti-Tuberculosis Drugs. Open Infect Dis J. 2009;2(1):59-76. doi: 10.2174/1874279300802010059
23. Word Health Organization Regional Office for Europe, Algorithm for laboratory diagnosis and treatment-monitoring of pulmonary tuberculosis and drug-resistant tuberculosis using state-of-the-art rapid molecular diagnostic technologies. 2017. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/333960/ELI-Algorithm.pdf?ua=1
24. Word Health Organization, Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. https://www.who. int/tb/challenges/mdr/programmatic_guidelines_for_mdrtb/en/
25. WHO Drug Information Volume 32, N° 3, 2018. Available online: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/issues/ DrugInformation2018_Vol32-3/en/ (accessed on 15th February 2020)
________________________________________________
2. World Health Organization, “ANTI-TUBERCULOSIS DRUG RESISTANCE IN THE WORLD Third Global Report The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance,” 2004. https://apps.who.int/iris/handle/10665/66493
3. https://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1,%20accessed%20 5%20March%202015
4. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
5. Mikusova K, Makarov V, Neres J. DprE1 – from the Discovery to the Promising Tuberculosis Drug Target. Curr Pharm Des. 2014;20(27):4249-73. doi: 10.2174/138161282027140630122724
6. Neres J, Pojer F, Molteni E. Ets. Structural basis for benzothiazinone-mediated killing of Mycobacterium tuberculosis. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra-121. doi: 10.1126/scitranslmed.3004395
7. Makarov V, Cole ST, Möllmann U. Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki). New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents. WO patent WO2007134625A1. May 24, 2006.
8. Makarov V, Manina G, Mikusova K, et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science. 2009;324(5928):801-4. doi: 10.1126/science.1171583
9. Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG. Drug-resistant tuberculosis: prospects for accelerated diagnosis and chemotherapy. Bacteriology. 2017;2(1):25-34 (In Russ.) doi: 10.20953/2500-1027-2017-1-25-34
10. Makarov V, Lechartier B, Zhang M, et al. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014;6(3):372-83. doi: 10.1002/emmm.201303575
11. Lechartier B, Hartkoorn RC, Cole ST. In vitro combination studies of benzothiazinone lead compound BTZ043 against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5790-3. doi: 10.1128/AAC.01476-12
12. Lupien A, Vocat A, Shi-Yan Foo C, et al. Optimized Background Regimen for Treatment of Active Tuberculosis with the Next-Generation Benzothiazinone Macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(11):e00840-18. doi: 10.1128/AAC.00840-18
13. Cole S, Zumla AI, Gillespie SH, et al. New antituberculosis drugs, regimens, and adjunct therapies: needs, advances, and future prospects. Lancet Infect Dis. 2014;14(4):327-40. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70328-1
14. Pasca MR, Degiacomi G, de Jesus Lopes Ribeiro AL, et al. Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis in Four European Hospitals Are Uniformly Susceptible to Benzothiazinones. Antimicrobial Agents Chemother. 2010;54(4):1616-8. doi: 10.1128/AAC.01676-09
15. Chernousova LN, Andreevskaya SN, Smirnova TG, et al. In vitro Activity of the Drug Candidate hydrochloride PBTZ169 against Clinical Strains of extensively drug-resistant tuberculosis. Tuberculosis and lung disease. 2016;94(9):73-9 (In Russ.) doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-9-73-79
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=PBTZ169&cntry= &state=&city=&dist=
17. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for Industry Pulmonary Tuberculosis: Developing Drugs for Treatment. DRAFT GUIDANCE. 2013. https://www.fda.gov/media/87194/
download
18. European Medicines Agency, “Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address the clinical development of new agents to treat pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis”. 20 July 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/addendum-guideline-evaluation-medicinal-...
bacterial-infections-address_en.pdf
19. Donald PR, Diacon AH. The early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs: a literature review. Tuberculosis. 2008;88(Suppl.1):75-83. doi: 10.1016/S1472-9792(08)70038-6
20. Rustomjee R, Diacon AH, Allen J, et al. Early bactericidal activity and pharmacokinetics of the diarylquinoline TMC207 in treatment of pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(8):2831-5. doi: 10.1128/AAC.01204-07
21. Pletz MWR, de Roux A, Roth A, et al. Early Bactericidal Activity of Moxifloxacin in Treatment of Pulmonary Tuberculosis: A Prospective, Randomized Study. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(3):780-2. doi: 10.1128/AAC.48.3.780-782.2004
22. Mitchison DA, Davies GR. Assessment of the Efficacy of New Anti-Tuberculosis Drugs. Open Infect Dis J. 2009;2(1):59-76. doi: 10.2174/1874279300802010059
23. Word Health Organization Regional Office for Europe, Algorithm for laboratory diagnosis and treatment-monitoring of pulmonary tuberculosis and drug-resistant tuberculosis using state-of-the-art rapid molecular diagnostic technologies. 2017. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/333960/ELI-Algorithm.pdf?ua=1
24. Word Health Organization, Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. https://www.who. int/tb/challenges/mdr/programmatic_guidelines_for_mdrtb/en/
25. WHO Drug Information Volume 32, N° 3, 2018. Available online: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/issues/ DrugInformation2018_Vol32-3/en/ (accessed on 15th February 2020)
Авторы
А.О. Марьяндышев1, А.Л. Хохлов2, С.В. Смердин3, В.С. Щербакова4, О.В. Игумнова4, И.В. Озерова5, А.А. Болгарина4, Н.А. Никитина4
1 ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Архангельск, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия;
3 ГБУЗ МО «Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер», Москва, Россия;
4 ООО «НИАРМЕДИК ФАРМА», Обнинск, Россия;
5 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова», Москва, Россия
1 Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia;
2 Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia;
3 Moscow Regional Clinical Tuberculosis Dispensary, Moscow, Russia;
4 NEARMEDIC PHARMA ltd., Obninsk, Russia;
5 Zakusov Research Institute of Pharmacology, Moscow, Russia
1 ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Архангельск, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия;
3 ГБУЗ МО «Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер», Москва, Россия;
4 ООО «НИАРМЕДИК ФАРМА», Обнинск, Россия;
5 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова», Москва, Россия
________________________________________________
1 Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia;
2 Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia;
3 Moscow Regional Clinical Tuberculosis Dispensary, Moscow, Russia;
4 NEARMEDIC PHARMA ltd., Obninsk, Russia;
5 Zakusov Research Institute of Pharmacology, Moscow, Russia
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.