Содержание циркулирующей микроРНК-21 у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией
________________________________________________
Gudkova A.Ya., Davidova V.G., Bezhanishvili T.G., et al. Characterisation of circulating microRNA-21 levels in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Therapeutic Archive. 2020; 92 (4): 51–56. DOI: 10.26442/00403660.2020.04.000272
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Материалы и методы. В исследование включены 49 пациентов с ГКМП в возрасте от 19 до 86 лет (50 [нижний-верхний квартили: 32; 65]), из них 55,1% женщин и 44,9% мужчин. Контрольную группу составили 44 практически здоровых лица, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемой группой. Пациенты обследованы согласно рекомендациям Европейского сообщества кардиологов (2014 г.). Определение экспрессии микроРНК в плазме проводилось методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией с детекцией результатов в реальном времени. Вычисление относительного уровня экспрессии гена проводили в соответствии со стандартной процедурой 2-ΔCt.
Результаты. У пациентов с ГКМП обнаружены: отрицательная корреляционная связь между толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу и возрастом пациента (r=-0,56; р<0,001) и положительная корреляционная связь между толщиной задней стенки левого желудочка в диастолу и возрастом пациента (r=0,67; р<0,001). Уровень циркулирующей в плазме микроРНК-21 выше у пациентов с ГКМП, чем у здоровых лиц (5,28 [2,64; 13,96] и 0,84 [0,55; 1,23] соответственно; p<0,001). У молодых пациентов в возрасте от 19 до 45 лет с симптомным течением ГКМП обнаружены значимо более высокие уровни микроРНК-21 (36,76 [5,66; 42,22]) в сравнении с пациентами бессимптомного течения в возрасте до 45 лет (2,81 [1,45; 5,28]; p<0,002) и симптомными пациентами 45 лет и старше (3,88 [2,16; 8,63]; p<0,002). Показатели расчетного риска внезапной сердечной смерти значимо выше у молодых симптомных пациентов с ГКМП (6,01 [3,64; 9,67]) в сравнении с пациентами бессимптомного течения в возрасте до 45 лет (2,41 [1,21; 3,89]; p<0,001) и симптомными пациентами 45 лет и старше (2,56 [1,67; 4,41]; p<0,001).
Заключение. У пациентов с ГКМП уровень циркулирующей микроРНК-21 значимо выше, чем в контрольной группе. Максимальный уровень циркулирующей микроРНК-21 выявлен у пациентов с симптомным течением ГКМП в возрасте до 45 лет.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, возраст до 45 лет и 45 лет и старше, микроРНК-21, внезапная сердечная смерть.
________________________________________________
Aim. To study the levels of circulating microRNA-21 in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) of different ages.
Materials and methods. The study included 49 patients with HCM. The proportion of females was 55.1%, males – 44.9%. The average age was 50 [32; 65] (from 19 to 86 years). The control group for microRNA-21 included 44 healthy individuals, respectively, matched by the age and sex with the studied patients. Patients was made in accordance with the recommendations of the European society of cardiology. Plasma microRNA expression was determined by PCR with reverse transcription and real-time detection of results. The relative level of gene expression was calculated in accordance with the standard procedure 2-ΔCt.
Results. Septal wall thickness at end diastole has a significant negative correlation with age in patients with HCM (r=-0.56; р<0.001). PWTd (posterior wall thickness at end diastole) has a significant positive correlation with age in patients with HCM (r=0.67, р<0.001).
The level of circulating microRNA-21 in plasma is higher in patients with HCM compared to healthy individuals (5.28 [2.64; 13.96] and 0.84 [0.55; 1.23], respectively; p<0.001). Significantly higher levels of microRNA-21 were found in young patients aged from 19 to
45 years with the symptomatic course of HCM (36.76 [5.66; 42.22]) compared to patients with asymptomatic course <45 years of age
(2.81 [1.45; 5.28]; p<0.002) and symptomatic patients 45 years (3.88 [2.16; 8.63]; p<0.002).) The calculated risk of SCD was significantly higher in young symptomatic patients with HCM (6.01 [3.64; 9.67]) compared to patients with asymptomatic course <45 years (2.41 [1.21; 3.89]; p<0.001) and symptomatic patients 45 years (2.56 [1.67; 4.41]; p<0.001).
Conclusion. The level of circulating microRNA-21 is significantly in patients with HCM compared to control group. The maximum level of circulating microRNA-21 was detected in patients with symptomatic course of HCM at the age of 45 years.
Keywords: hypertrophic cardiomyopathy, cardiac remodeling, group of patients age up to 45 years and 45 years and older, microRNA-21, sudden cardiac death.
2. Крокер Дж. Районы ядрышкового организатора и фибриллярные центры. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. 1999:261-79 [Crocker J. Nucleolar organizer region and fibrillar centers. Molekulyarnaya klinicheskaya diagnostika. Metody. 1999:261-79 (In Russ.)].
3. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-54. doi: 10.1016/0092-8674(93)90529-y
4. Рогаев Е.И., Григоренко А.П., Боринская С.А., Исламгулов Д.В. МикроРНК человека в норме и патологии. Молекулярная биология. 2008;42(5):751-7 [Rogaev EI, Grigorenko AP, Borinskaya SA, Islamgulov DV. Human microRNA in norm and pathology. Molecular Biology. 2008;42(5):751-7 (In Russ.)]. doi: 10.1134/S002689330805004X
5. Ha M, Kim V. Regulation of microRNA biogenesis. Nature Rev Mol Cell Biol. 2014;15(8):509-24. doi: 10.1038/nrm3838
6. Chen X, Ba Y, Ma L, et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res. 2008;18(10):997-1006. doi: 10.1038/cr.2008.282
7. Yang L, Wang B, Zhou Q, et al. MicroRNA-21 prevents excessive inflammation and cardiac dysfunction after myocardial infarction through targeting KBTBD7. Cell Death Dis. 2018;9(7):769. doi: 10.1038/s41419-018-0805-5
8. Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase organizer in fibroblasts. Nature. 2008;456(7224):980-4. doi: 10.1038/nature07511
9. Morrisey EE. The magic and mystery of miR-21. Clin Invest. 2010;120(11):3817-9. doi: 10.1172/JCI44596
10. Cheng Y, Zhang C. MicroRNA-21 in cardiovascular disease. J Cardiovasc Transl Res. 2010 Jun;3(3):251-5. doi: 10.1007/s12265-010-9169-7
11. Li X, Wei Y, Wang Z. MicroRNA-21 and hypertension. Hypertens Res. 2018 Sep;41(9):649-61. doi: 10.1038/s41440-018-0071-z
12. Zhang J, Xing Q, Zhou X, et al. Circulating miRNA 21 is a promising biomarker for heart failure. Mol Med Rep. 2017 Nov;16(5):7766-74. doi: 10.3892/mmr.2017.7575
13. Chuppa S, Liang M, Liu P, et al. MicroRNA-21 regulates peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a molecular mechanism of cardiac pathology in Cardiorenal Syndrome Type 4. Kidney Int. 2018;93(2):375-89. doi: 10.1016/j.kint.2017.05.014
14. Qin Y, Yu Y, Dong H, et al. MicroRNA 21 inhibits left ventricular remodeling in the early phase of rat model with ischemia-reperfusion injury by suppressing cell apoptosis. Int J Med Sci. 2012;9(6):413-23. doi: 10.7150/ijms.4514
15. Matturri L, Milei J, Grana D, Lavezzi A. Characterization of myocardial hypertrophy by DNA content, PCNA expression and apoptotic index. Int J Cardiol. 2002;82(1):33-9.
16. Гудкова А.Я. Клинико-морфологические сопоставления и механизмы гипертрофии при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Дис. … д.м.н. СПб., 2006 [Gudkova AYa. Clinico-morphological comparisons and mechanisms of hypertrophy in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Dissertaciya. Saint Petersburg, 2006 (In Russ.)].
17. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. ESC Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284
18. Roma-Rodrigues C, Raposo LR, Fernandes AR. MicroRNAs Based Therapy of Hypertrophic Cardiomyopathy: The Road Traveled So Far. BioMed Res Int. 2015. Article ID: 983290. doi: 10.1155/2015/983290
19. Sartorio CL, Lazzeroni D, Bertoli G, Camici PG. Theranostic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy: insights in a long road ahead. Frontiers in Bioscience. 2017;22:1724-49. doi: 10.2741/4568
20. Шипилова Т., Удрас А., Лаане П., Кайк Ю. Течение и исходы гипертрофической кардиомиопатии при 15-20-летнем наблюдении. Кардиология. 1996;1:42-6 [Shipilova T, Udras A, Laane P, Kajk Yu. The course and outcome of hypertrophic cardiomyopathy with 15-20 years of follow-up. Kardiologiya. 1996;1:42-6 (In Russ.)].
21. Maron B, Piccininno M, Casey S, et al. Relation of extreme left ventricular hypertrophy to age in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2003;91(5):626-8.
22. Roncarati R, Viviani Anselmi C, Losi MA, et al. Circulating miR-29a, among other up-regulated microRNAs, is the only biomarker for both hypertrophy and fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2014;63(9):920-7. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.041
23. Fang L, Ellims AH, Moore XL, et al. Circulating microRNAs as biomarkers for diffuse myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Transl Med. 2015;13:314. doi: 10.1186/s12967-015-0672-0
24. Bang C, Batkai S, Dangwal S, et al. Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 2014;124(5):2136-46. doi: 10.1172/JCI70577
________________________________________________
1. Lavrov SA, Kibanov MV. Non-coding RNA and chromatin structure. Uspekhi biologicheskoj himii. 2007;47:53-88 (In Russ.)
2. Crocker J. Nucleolar organizer region and fibrillar centers. Molekulyarnaya klinicheskaya diagnostika. Metody. 1999:261-79 (In Russ.)
3. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-54. doi: 10.1016/0092-8674(93)90529-y
4. Rogaev EI, Grigorenko AP, Borinskaya SA, Islamgulov DV. Human microRNA in norm and pathology. Molecular Biology. 2008;42(5):751-7 (In Russ.) doi: 10.1134/S002689330805004X
5. Ha M, Kim V. Regulation of microRNA biogenesis. Nature Rev Mol Cell Biol. 2014;15(8):509-24. doi: 10.1038/nrm3838
6. Chen X, Ba Y, Ma L, et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res. 2008;18(10):997-1006. doi: 10.1038/cr.2008.282
7. Yang L, Wang B, Zhou Q, et al. MicroRNA-21 prevents excessive inflammation and cardiac dysfunction after myocardial infarction through targeting KBTBD7. Cell Death Dis. 2018;9(7):769. doi: 10.1038/s41419-018-0805-5
8. Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase organizer in fibroblasts. Nature. 2008;456(7224):980-4. doi: 10.1038/nature07511
9. Morrisey EE. The magic and mystery of miR-21. Clin Invest. 2010;120(11):3817-9. doi: 10.1172/JCI44596
10. Cheng Y, Zhang C. MicroRNA-21 in cardiovascular disease. J Cardiovasc Transl Res. 2010 Jun;3(3):251-5. doi: 10.1007/s12265-010-9169-7
11. Li X, Wei Y, Wang Z. MicroRNA-21 and hypertension. Hypertens Res. 2018 Sep;41(9):649-61. doi: 10.1038/s41440-018-0071-z
12. Zhang J, Xing Q, Zhou X, et al. Circulating miRNA 21 is a promising biomarker for heart failure. Mol Med Rep. 2017 Nov;16(5):7766-74. doi: 10.3892/mmr.2017.7575
13. Chuppa S, Liang M, Liu P, et al. MicroRNA-21 regulates peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a molecular mechanism of cardiac pathology in Cardiorenal Syndrome Type 4. Kidney Int. 2018;93(2):375-89. doi: 10.1016/j.kint.2017.05.014
14. Qin Y, Yu Y, Dong H, et al. MicroRNA 21 inhibits left ventricular remodeling in the early phase of rat model with ischemia-reperfusion injury by suppressing cell apoptosis. Int J Med Sci. 2012;9(6):413-23. doi: 10.7150/ijms.4514
15. Matturri L, Milei J, Grana D, Lavezzi A. Characterization of myocardial hypertrophy by DNA content, PCNA expression and apoptotic index. Int J Cardiol. 2002;82(1):33-9.
16. Гудкова А.Я. Клинико-морфологические сопоставления и механизмы гипертрофии при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Дис. … д.м.н. СПб., 2006 [Gudkova AYa. Clinico-morphological comparisons and mechanisms of hypertrophy in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Dissertaciya. Saint Petersburg, 2006 (In Russ.)].
17. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. ESC Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284
18. Roma-Rodrigues C, Raposo LR, Fernandes AR. MicroRNAs Based Therapy of Hypertrophic Cardiomyopathy: The Road Traveled So Far. BioMed Res Int. 2015. Article ID: 983290. doi: 10.1155/2015/983290
19. Sartorio CL, Lazzeroni D, Bertoli G, Camici PG. Theranostic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy: insights in a long road ahead. Frontiers in Bioscience. 2017;22:1724-49. doi: 10.2741/4568
20. Shipilova T, Udras A, Laane P, Kajk Yu. The course and outcome of hypertrophic cardiomyopathy with 15-20 years of follow-up. Kardiologiya. 1996;1:42-6 (In Russ.)
21. Maron B, Piccininno M, Casey S, et al. Relation of extreme left ventricular hypertrophy to age in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2003;91(5):626-8.
22. Roncarati R, Viviani Anselmi C, Losi MA, et al. Circulating miR-29a, among other up-regulated microRNAs, is the only biomarker for both hypertrophy and fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2014;63(9):920-7. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.041
23. Fang L, Ellims AH, Moore XL, et al. Circulating microRNAs as biomarkers for diffuse myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Transl Med. 2015;13:314. doi: 10.1186/s12967-015-0672-0
24. Bang C, Batkai S, Dangwal S, et al. Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 2014;124(5):2136-46. doi: 10.1172/JCI70577
1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
3 Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина), Санкт-Петербург, Россия
________________________________________________
A.Ya. Gudkova1, V.G. Davidova2, T.G. Bezhanishvili1, S.A. Pyko3, M.I. Zarayskiy1
1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
2 Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia;
3 Saint Petersburg Electrotechnical University "LETI"