Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации
Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации
Мирзаев К.Б., Федоринов Д.С., Акмалова К.А. и др. Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди
9 этнических групп Российской Федерации. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719
________________________________________________
Mirzaev K.B., Fedorinov D.S., Akmalova K.A., et al. Analysis of carrying clinically significant allelic variants of TPMT and DPYD genes associated with the response to drug therapy in cancer practice among 9 ethnic groups of the Russian Federation. Therapeutic Archive. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719
Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации
Мирзаев К.Б., Федоринов Д.С., Акмалова К.А. и др. Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди
9 этнических групп Российской Федерации. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719
________________________________________________
Mirzaev K.B., Fedorinov D.S., Akmalova K.A., et al. Analysis of carrying clinically significant allelic variants of TPMT and DPYD genes associated with the response to drug therapy in cancer practice among 9 ethnic groups of the Russian Federation. Therapeutic Archive. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719
Цель. Изучить особенности носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию гемобластозов, среди 9 этнических групп Российской Федерации. Материалы и методы. В исследование включены 1446 условно здоровых добровольцев 9 этнических групп. Носительство полиморфных маркеров генов TPMT и DPYD выявлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. Во всех этнических группах распределение генотипов и аллелей соответствовало равновесию Харди–Вайнберга. TPMT*3A (rs1800460) и TPMT*3C (rs1142345) наблюдались во всех исследуемых этнических группах в гетерозиготном состоянии. В группе кабардинцев (n=204) частота встречаемости минорного аллеля TPMT*3A (MAF, %) составила 2,94%; балкарцев (n=200) – 1,25%; осетин (n=239) – 1,67%; чувашей (n=238) – 1,89%; марийцев (n=206) – 1,21%; татар (n=141) – 1,77%; русских (n=134) – 4,85%. Частота встречаемости минорного аллеля TPMT*3С (MAF, %) в группе кабардинцев (n=204) составила 4,90%; балкарцев (n=200) – 1,75%; бурятов (n=114) – 0,44%; осетин (n=239) – 1,88%; чувашей (n=238) – 1,68%; марийцев (n=206) – 1,21%; татар (n=141) – 1,42%; русских (n=134) – 4,48%. Результаты анализа полиморфизм DPYD*2A (rs3918290) продемонстрировали важные этнические особенности распределения. В гетерозиготном состоянии он выявлен лишь в группах кабардинцев (n=204, MAF 1,22%), балкарцев (n=200, MAF 2,00%), осетин (n=239, MAF 0,63%). Заключение. Полученные в исследовании результаты будут полезны для разработки персонализированных алгоритмов противоопухолевой терапии в онкологической практике, в том числе направленных на повышение безопасности химиотерапевтического лечения гемобластозов.
Ключевые слова: фармакогенетика, химиотерапия, этнические группы, TPMT, DPYD.
________________________________________________
Aim. To study the peculiarities of carrying clinically significant allelic variants of TPMT and DPYD genes associated with the response to drug therapy in cancer practice among 9 ethnic groups of the Russian Federation. Materials and methods. The study included 1446 conditionally healthy volunteers from 9 ethnic groups. Carriage of polymorphic TPMT and DPYD gene markers was detected by the Real-Time PCR (polymerase chain reaction) method. Results. In all ethnic groups, the distribution of genotypes and alleles matched the equilibrium of Hardy-Weinberg. TPMT*3A (rs1800460) and TPMT*3C (rs1142345) were observed in heterozygous state in all investigated ethnic groups. In the Kabardinian group (n=204) the frequency of the TPMT*3A minor allele (MAF, %) was 2.94%; Balkars (n=200) – 1.25%; Ossetians (n=239) – 1.67%; Chuvashes (n=238) – 1.89%: Mari (n=206) – 1.21%; Tatars (n=141) – 1.77%; Russians (n=134) – 4.85%. The frequency of the TPMT*3C minor allele (MAF, %) in the Kabardinian group (n=204) MAF was 4.90%; Balkars (n=200) – 1. 75%; Buryats (n=114) – 0.44%; Ossetians (n=239) – 1.88%; Chuvashes (n=238) – 1.68%: Mari (n=206) – 1.21%; Tatars (n=141) – 1.42%; Russians (n=134) – 4.48%. The results of the analysis of DPYD*2A polymorphism (rs3918290) demonstrated ethnic peculiarities of distribution. In the heterozygous state it was found only in the groups of Kabardins (n=204, MAF 1.22%), Balkars (n=200, MAF 2.00%), and Ossetians (n=239, MAF 0.63%). Conclusion. The results obtained in the study will be useful for developing personalized algorithms of antitumor therapy in cancer practice, including those aimed at increasing the safety of chemotherapy.
1. Available from: http://canceratlas.cancer.org/the-burden/the-burden-of-cancer/
2. Wei M. Dentification of pharmacogenetic markers in cancer
supportive care. J Clin Oncol. 2018;36:34(Suppl.):109. doi: 10.1200/JCO.2018.36.34_suppl.109
3. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci. 1999;20(8):342-9. doi: 10.1016/s0165-6147(99)01363-2
4. Monte AA, Heard KJ, Vasiliou V. Prediction of drug response and safety in clinical practice. J Med Toxicol. 2012;8:43-51. doi: 10.1007/s13181-011-0198-7
5. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89-95. doi: 10.1067/mcp.2001.113989
6. Patel JN. Application of genotype-guided cancer therapy in solid tumors. Pharmacogenomics. 2014;15(1):79-93. doi: 10.2217/pgs.13.227
7. Tang H, Quertermous T, Rodriguez B, et al. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Am J Human Genet. 2005;76(2):268-75. doi: 10.1086/427888
8. Schärfe CP, Tremmel R, Schwab M, et al. Genetic variation in human drug-related genes. Genome Med. 2017;9(1):117. doi: 10.1186/s13073-017-0502-5
9. Saadeh C, Bright D, Rustem D. Precision Medicine in Oncology Pharmacy Practice. Acta Medica Academica. 2019;48(1):90-104. doi: 10.5644/ama2006-124.246
10. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/VCV000012722.2
11. Available from: http://gnomad.broadinstitute.org/variant/6-18139228-C-T
12. Available from: https://www.pagestudy.org/index.php/mega
13. Samochatova EV, Chupova NV, Rudneva A, et al. TPMT genetic variations in populations of the Russian Federation. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(2):203-8. doi: 10.1002/pbc.21837
14. Карнюшка А.А., Субботина Т.Н., Шайхутдинова Р.В. и др. Анализ полиморфизмов в гене ТРМТ у детей с острым лейкозом на территории Красноярского края. Рос. журн. детской гематологии и онкологии. 2018;5(3):56-9 [Karnyushka AA, Subbotina TN, Shaikhutdinova RV, et al. Analysis of polymorphisms in the TPMT gene in children with acute leukemia in the Krasnoyarsk Territory. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018;5(3):56-9 (In Russ.)]. doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-56-59
15. Nasedkina TV, Fedorova OE, Glotov AS, et al. Rapid genotyping of common deficient thiopurine S-methyltransferase alleles using the DNA-microchip technique. Eur J Hum Genet. 2006;14(9):991-8. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201647
16. Palmirotta R, Lovero D, Delacour H, et al. Rare Dihydropyrimidine Dehydrogenase Variants and Toxicity by Floropyrimidines: A Case Report. Front Oncol. 2019;9:139. doi: 10.3389/fonc.2019.00139
17. Meulendijks D, Cats A, Beijnen JH, Schellens JH. Improving safety of fluoropyrimidine chemotherapy by individualizing treatment based on dihydropyrimidine dehydrogenase activity – Ready for clinical practice? Cancer Treat Rev. 2016;50:23-34. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.08.002
18. Patel JN, Fuchs CS, Owzar K, et al. Gastric cancer pharmacogenetics: progress or old tripe? Pharmacogenomics. 2013;14(9):1053-64. doi: 10.2217/pgs.13.88
19. Van Kuilenburg AB, Meinsma R, Zoetekouw L, Van Gennip AH. High prevalence of the IVS14 + 1G>A mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene of patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity. Pharmacogenetics. 2002;12(7):555-8. doi: 10.1097/00008571-200210000-00007
20. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210-6. doi: 10.1002/cpt.911
21. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs3918290
22. Митрофанов Д.В., Часовникова О.Б., Королёва Л.С. и др. Оценка частоты встречаемости мутации 735G → А в сайте сплайсинга интрона 14 гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD) с помощью флюоресцентно-меченых олигонуклеотидов среди жителей Новосибирской области. Генетика. 2008;44(12):1684-92 [Mitrofa-
nov DV, Chasovnikova OB, Koroleva LS et al. Frequency of the 735G → A mutation of the 5′-splice donor site of intron 14 of the dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) in residents of Novosibirsk region (Russia) as revealed with fluorescent oligonucleotides. Russ J Genet. 2008;44(12):1684‐92 (In Russ.)]. doi: 10.1134/S1022795408120119
23. Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А. и др. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сиб. онкол. журн. 2018;17(6):49-56. [Timoshkina NN, Bogomolova OA, Zhuzhelenko IA, et al. Study of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancer. Siberian Journal of Oncology. 2018;17(6):49-56 (In Russ.)]. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56
________________________________________________
1. Available from: http://canceratlas.cancer.org/the-burden/the-burden-of-cancer/
2. Wei M. Dentification of pharmacogenetic markers in cancer
supportive care. J Clin Oncol. 2018;36:34(Suppl.):109. doi: 10.1200/JCO.2018.36.34_suppl.109
3. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci. 1999;20(8):342-9. doi: 10.1016/s0165-6147(99)01363-2
4. Monte AA, Heard KJ, Vasiliou V. Prediction of drug response and safety in clinical practice. J Med Toxicol. 2012;8:43-51. doi: 10.1007/s13181-011-0198-7
5. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89-95. doi: 10.1067/mcp.2001.113989
6. Patel JN. Application of genotype-guided cancer therapy in solid tumors. Pharmacogenomics. 2014;15(1):79-93. doi: 10.2217/pgs.13.227
7. Tang H, Quertermous T, Rodriguez B, et al. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Am J Human Genet. 2005;76(2):268-75. doi: 10.1086/427888
8. Schärfe CP, Tremmel R, Schwab M, et al. Genetic variation in human drug-related genes. Genome Med. 2017;9(1):117. doi: 10.1186/s13073-017-0502-5
9. Saadeh C, Bright D, Rustem D. Precision Medicine in Oncology Pharmacy Practice. Acta Medica Academica. 2019;48(1):90-104. doi: 10.5644/ama2006-124.246
10. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/VCV000012722.2
11. Available from: http://gnomad.broadinstitute.org/variant/6-18139228-C-T
12. Available from: https://www.pagestudy.org/index.php/mega
13. Samochatova EV, Chupova NV, Rudneva A, et al. TPMT genetic variations in populations of the Russian Federation. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(2):203-8. doi: 10.1002/pbc.21837
14. Karnyushka AA, Subbotina TN, Shaikhutdinova RV, et al. Analysis of polymorphisms in the TPMT gene in children with acute leukemia in the Krasnoyarsk Territory. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018;5(3):56-9 (In Russ.) doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-56-59
15. Nasedkina TV, Fedorova OE, Glotov AS, et al. Rapid genotyping of common deficient thiopurine S-methyltransferase alleles using the DNA-microchip technique. Eur J Hum Genet. 2006;14(9):991-8. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201647
16. Palmirotta R, Lovero D, Delacour H, et al. Rare Dihydropyrimidine Dehydrogenase Variants and Toxicity by Floropyrimidines: A Case Report. Front Oncol. 2019;9:139. doi: 10.3389/fonc.2019.00139
17. Meulendijks D, Cats A, Beijnen JH, Schellens JH. Improving safety of fluoropyrimidine chemotherapy by individualizing treatment based on dihydropyrimidine dehydrogenase activity – Ready for clinical practice? Cancer Treat Rev. 2016;50:23-34. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.08.002
18. Patel JN, Fuchs CS, Owzar K, et al. Gastric cancer pharmacogenetics: progress or old tripe? Pharmacogenomics. 2013;14(9):1053-64. doi: 10.2217/pgs.13.88
19. Van Kuilenburg AB, Meinsma R, Zoetekouw L, Van Gennip AH. High prevalence of the IVS14 + 1G>A mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene of patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity. Pharmacogenetics. 2002;12(7):555-8. doi: 10.1097/00008571-200210000-00007
20. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210-6. doi: 10.1002/cpt.911
21. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs3918290
22. Mitrofanov DV, Chasovnikova OB, Koroleva LS et al. Frequency of the 735G → A mutation of the 5′-splice donor site of intron 14 of the dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) in residents of Novosibirsk region (Russia) as revealed with fluorescent oligonucleotides. Russ J Genet. 2008;44(12):1684‐92 (In Russ.) doi: 10.1134/S1022795408120119
23. Timoshkina NN, Bogomolova OA, Zhuzhelenko IA, et al. Study of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancer. Siberian Journal of Oncology. 2018;17(6):49-56 (In Russ.) doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
2 Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия;
3 ООО «Саико», Хабаровск, Россия;
4 ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Владикавказ, Россия;
5 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики, Нальчик, Россия;
6 АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашии, Чебоксары, Россия;
7 ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары, Россия;
8 ГБУ РМЭ «Козьмодемьянская межрайонная больница», Козьмодемьянск, Россия;
9 Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Казань, Россия;
10 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
2 Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Irkutsk, Russia;
3 Saiko Russian-Japanese Medical Center, Khabarovsk, Russia;
4 North Ossetia State Medical Academy, Vladikavkaz, Russia;
5 Republican Clinical Hospital, Nalchik, Russia;
6 Republican Clinical Oncology Center, Cheboksary, Russia;
7 Ulianov Chuvash State University, Cheboksary, Russia;
8 Kozmodemyansk Interdistrict Hospital, Kozmodemyansk, Russia;
9 Kazan State Medical Academy – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan, Russia;
10 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia