Редкий вариант в гене TTR (p.E112K) ассоциирован с развитием системного амилоидоза и новым симптомом – гиперемией кожи в ответ на прием этанола: сегрегационный анализ в семье и обзор литературы. Клиническое наблюдение - Журнал Терапевтический архив №4 Вопросы диагностики внутренних болезней 2023

Редкий вариант в гене TTR (p.E112K) ассоциирован с развитием системного амилоидоза и новым симптомом – гиперемией кожи в ответ на прием этанола: сегрегационный анализ в семье и обзор литературы. Клиническое наблюдение

Чумакова О.С., Насонова С.Н., Фролова Ю.В., Степанова Е.А., Мершина Е.А., Синицын В.Е., Затейщиков Д.А., Жиров И.В. Редкий вариант в гене TTR (p.E112K) ассоциирован с развитием системного амилоидоза и новым симптомом – гиперемией кожи в ответ на прием этанола: сегрегационный анализ в семье и обзор литературы. Терапевтический архив. 2023;95(4):335–340. DOI: 10.26442/00403660.2023.04.202160

© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.

________________________________________________

Chumakova OS, Nasonova SN, Frolova YuV, Stepanova EA, Mershina EA, Sinitsyn VE, Zateyshchikov DA, Zirov IV. A rare variant in the TTR gene (p.E112K) is associated with systemic amyloidosis and a new symptom – skin hyperemia in response to ethanol intake: family segregation analysis, literature review, and a clinical case. Case report. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(4):335–340. DOI: 10.26442/00403660.2023.04.202160

Читать PDF

Аннотация

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) – системное заболевание, связанное с внеклеточным отложением в тканях и органах амилоидных фибрилл – нерастворимых белково-полисахаридных комплексов, содержащих белок транстиретин. Изменение конформации транстиретина, приводящее к его дестабилизации и амилоидогенности, может быть приобретенным (wild type, ATTRwt) и наследственным по причине мутаций в гене TTR (variant, ATTRv) [1, 2]. Наследственный ATTR-амилоидоз имеет более ранний дебют и большее фенотипическое разнообразие. Возраст манифестации, преимущественный фенотип и прогноз зачастую определяются генетическим вариантом. На сегодняшний день выявлено более 140 вариантов в гене TTR, но большинство из них описаны у единичных больных и не имеют четких доказательств патогенности. Возможности нового патогенетического лечения ATTR-амилоидоза [3], особенно эффективного на ранних стадиях болезни, повышает актуальность своевременной диагностики заболевания, которая затруднена в большей степени из-за недостаточной осведомленности врачей. В данной статье представлен клинический случай ATTRv-амилоидоза, связанного с редким патогенным вариантом в гене TTR и впервые описанным кожным симптомом. Приводится обзор литературы.

Ключевые слова: амилоидоз, транстиретин, наследственный, патогенность, вариант, p.E112K, ген, косегрегация, фенотип, этанол

________________________________________________

Transthyretin amyloidosis (ATTR-amyloidosis) is a systemic disorder associated with extracellular deposition in the tissues and organs of amyloid fibrils, transthyretin-containing insoluble protein-polysaccharide complexes. The change in transthyretin conformation, leading to its destabilization and amyloidogenicity, can be acquired (wild type, ATTRwt) and hereditary due to mutations in the TTR gene (variant, ATTRv) [1, 2]. Hereditary ATTR-amyloidosis has an earlier onset and greater phenotypic diversity. The age of the manifestation, the predominant phenotype, and the prognosis are often determined by the genetic variant. To date, more than 140 variants in the TTR gene have been identified; however, most of them are described in single patients and do not have clear evidence of pathogenicity. The prospects of a new pathogenetic treatment of ATTR-amyloidosis [3], especially effective in the early stages of the disease, increases the relevance of timely diagnosis, which is challenging due to physicians' lack of awareness. This article presents a clinical case of ATTRv-amyloidosis associated with a rare pathogenic variant in the TTR gene and a newly described skin symptom. This article is a literature review.

Keywords: amyloidosis, transthyretin, hereditary, pathogenicity, variant, p.E112K, gene, cosegregation, phenotype, ethanol

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Рамеев В.В., Мясников Р.П., Виноградов П.П., и др. Системный ATTR-амилоидоз, редкая форма поражения внутренних органов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(3):349‑58 [Rameev VV, Myasnikov RP, Vinogradov PP, et al. Systemic ATTR‑amyloidosis, a Rare Form of Internal Organ Damage. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(3):349-58 (in Russian)]. DOI:10.20996/1819-6446-2019-15-3-349-358
2. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Моисеева О.М., и др. Практические рекомендации по диагностике транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии (ATTR-КМП или транстиретинового амилоидоза сердца). Терапевтический архив. 2022;94(4):584-95 [Tereshchenko SN, Zhirov IV, Moiseeva OM, et al. Practical guidelines for the diagnosis and treatment of transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM or transthyretin cardiac amyloidosis). Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(4):584-95 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2022.04.201465
3. Моисеев С.В., Рамеев В.В. Тафамидис в лечении транстиретинового амилоидоза сердца. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(2):44-50 [Moiseev SV, Rameev VV. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. Clinical Pharmacology and Therapy. 2021;30(2):44-50 (in Russian)]. DOI:10.32756/0869-5490-2021-2-44-50
4. Saito Y, Nakamura K, Ito H. Molecular Mechanisms of Cardiac Amyloidosis. Int J Mol Sci. 2021;23(25). DOI:10.3390/ijms23010025
5. Zhao L, Buxbaum JN, Reixach N. Age-related oxidative modifications of transthyretin modulate its amyloidogenicity. Biochemistry. 2013;52(11):1913-26. DOI:10.1021/bi301313b
6. Buxbaum JN, Tagoe C, Gallo G, et al. Why are some amyloidoses systemic? Does hepatic “chaperoning at a distance” prevent cardiac deposition in a transgenic model of human senile systemic (transthyretin) amyloidosis? FASEB J. 2012;26(6):2283-93. DOI:10.1096/fj.11-189571
7. Frangolho A, Correia BE, Vaz DC, et al. Oligomerization Profile of Human Transthyretin Variants with Distinct Amyloidogenicity. Molecules. 2020;25(23):5698. DOI:10.3390/molecules25235698
8. Damy T, Kristen AV, Suhr OB, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis in continental Western Europe: an insight through the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). Eur Heart J. 2019;43(5):391-400. DOI:10.1093/eurheartj/ehz173
9. Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, et al. Prevalence of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in 14 333 African-Americans. Amyloid. 2015;22(3):171-4. DOI:10.3109/13506129.2015.1051219
10. Maurer MS, Hanna M, Grogan M, et al. Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis: THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey). J Am Coll Cardiol. 2016;68(2):161-72. DOI:10.1016/j.jacc.2016.03.596
11. Judge DP, Heitner SB, Falk RH, et al. Transthyretin Stabilization by AG10 in Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(3):285-95. DOI:10.1016/j.jacc.2019.03.012
12. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MA, Gracia Gutierrez A, et al. Estimating the prevalence of allelic variants in the transthyretin gene by analysing large-scale sequencing data. Eur J Hum Genet. 2019;27(5):783-91. DOI:10.1038/s41431-019-0337-1
13. Lopes LR, Futema M, Akhtar MM, et al. Prevalence of TTR variants detected by whole-exome sequencing in hypertrophic cardiomyopathy. Amyloid. 2019;26(4):243-47. DOI:10.1080/13506129.2019.1665996
14. Saito F, Nakazato M, Akiyama H, et al. A case of late onset cardiac amyloidosis with a new transthyretin variant (lysine 92). Hum Pathol. 2001;32(2):237-9. DOI:10.1053/hupa.2001.22013
15. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J. 2013;34(7):520-8. DOI:10.1093/eurheartj/ehs123
16. Holcman K, Rubis P, Szot W, et al. Scintigraphic and echocardiographic evaluation of patients with cardiac transthyretin amyloidosis and first-degree relatives. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021;22(Suppl_3). DOI:10.1093/ehjci/jeab111.056
17. Sguazzotti M, Caponetti AG, Saturi G, et al. Analysis of characteristics and prognostic impact of phenotypes in hereditary ATTR. Eur Heart J. 2021;42(Suppl_1):ehab724.1804. DOI:10.1093/eurheartj/ehab724.1804
18. Sekijima Y. Hereditary Transthyretin Amyloidosis. 2001 Nov 5 [Updated 2021 Jun 17]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al, ed. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194/ Accessed: 15.07.2022.
19. Lee YJ, Oh J, Hwang SK, et al. Extremely Early Onset Transthyretin Familial Amyloid Polyneuropathy with a Leu55Pro Mutation: A Pediatric Case Report and Literature Review. Neuropediatrics. 2019;50(5):322-26. DOI:10.1055/s-0039-1693145
20. Iorio A, De Lillo A, De Angelis F, et al. Non-coding variants contribute to the clinical heterogeneity of TTR amyloidosis. Eur J Hum Genet. 2017;25(9):1055-60. DOI:10.1038/ejhg.2017.95
21. Munar-Qués M, Pedrosa JL, Coelho T, et al. Two pairs of proven monozygotic twins discordant for familial amyloid neuropathy (FAP) TTR Met 30. J Med Genet. 1999;36:629-32. DOI:10.1136/jmg.36.8.629

________________________________________________

1. Rameev VV, Myasnikov RP, Vinogradov PP, et al. Systemic ATTR‑amyloidosis, a Rare Form of Internal Organ Damage. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(3):349-58 (in Russian). DOI:10.20996/1819-6446-2019-15-3-349-358
2. Tereshchenko SN, Zhirov IV, Moiseeva OM, et al. Practical guidelines for the diagnosis and treatment of transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM or transthyretin cardiac amyloidosis). Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(4):584-95 (in Russian). DOI:10.26442/00403660.2022.04.201465
3. Moiseev SV, Rameev VV. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. Clinical Pharmacology and Therapy. 2021;30(2):44-50 (in Russian). DOI:10.32756/0869-5490-2021-2-44-50
4. Saito Y, Nakamura K, Ito H. Molecular Mechanisms of Cardiac Amyloidosis. Int J Mol Sci. 2021;23(25). DOI:10.3390/ijms23010025
5. Zhao L, Buxbaum JN, Reixach N. Age-related oxidative modifications of transthyretin modulate its amyloidogenicity. Biochemistry. 2013;52(11):1913-26. DOI:10.1021/bi301313b
6. Buxbaum JN, Tagoe C, Gallo G, et al. Why are some amyloidoses systemic? Does hepatic “chaperoning at a distance” prevent cardiac deposition in a transgenic model of human senile systemic (transthyretin) amyloidosis? FASEB J. 2012;26(6):2283-93. DOI:10.1096/fj.11-189571
7. Frangolho A, Correia BE, Vaz DC, et al. Oligomerization Profile of Human Transthyretin Variants with Distinct Amyloidogenicity. Molecules. 2020;25(23):5698. DOI:10.3390/molecules25235698
8. Damy T, Kristen AV, Suhr OB, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis in continental Western Europe: an insight through the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). Eur Heart J. 2019;43(5):391-400. DOI:10.1093/eurheartj/ehz173
9. Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, et al. Prevalence of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in 14 333 African-Americans. Amyloid. 2015;22(3):171-4. DOI:10.3109/13506129.2015.1051219
10. Maurer MS, Hanna M, Grogan M, et al. Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis: THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey). J Am Coll Cardiol. 2016;68(2):161-72. DOI:10.1016/j.jacc.2016.03.596
11. Judge DP, Heitner SB, Falk RH, et al. Transthyretin Stabilization by AG10 in Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(3):285-95. DOI:10.1016/j.jacc.2019.03.012
12. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MA, Gracia Gutierrez A, et al. Estimating the prevalence of allelic variants in the transthyretin gene by analysing large-scale sequencing data. Eur J Hum Genet. 2019;27(5):783-91. DOI:10.1038/s41431-019-0337-1
13. Lopes LR, Futema M, Akhtar MM, et al. Prevalence of TTR variants detected by whole-exome sequencing in hypertrophic cardiomyopathy. Amyloid. 2019;26(4):243-47. DOI:10.1080/13506129.2019.1665996
14. Saito F, Nakazato M, Akiyama H, et al. A case of late onset cardiac amyloidosis with a new transthyretin variant (lysine 92). Hum Pathol. 2001;32(2):237-9. DOI:10.1053/hupa.2001.22013
15. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J. 2013;34(7):520-8. DOI:10.1093/eurheartj/ehs123
16. Holcman K, Rubis P, Szot W, et al. Scintigraphic and echocardiographic evaluation of patients with cardiac transthyretin amyloidosis and first-degree relatives. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021;22(Suppl_3). DOI:10.1093/ehjci/jeab111.056
17. Sguazzotti M, Caponetti AG, Saturi G, et al. Analysis of characteristics and prognostic impact of phenotypes in hereditary ATTR. Eur Heart J. 2021;42(Suppl_1):ehab724.1804. DOI:10.1093/eurheartj/ehab724.1804
18. Sekijima Y. Hereditary Transthyretin Amyloidosis. 2001 Nov 5 [Updated 2021 Jun 17]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al, ed. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194/ Accessed: 15.07.2022.
19. Lee YJ, Oh J, Hwang SK, et al. Extremely Early Onset Transthyretin Familial Amyloid Polyneuropathy with a Leu55Pro Mutation: A Pediatric Case Report and Literature Review. Neuropediatrics. 2019;50(5):322-26. DOI:10.1055/s-0039-1693145
20. Iorio A, De Lillo A, De Angelis F, et al. Non-coding variants contribute to the clinical heterogeneity of TTR amyloidosis. Eur J Hum Genet. 2017;25(9):1055-60. DOI:10.1038/ejhg.2017.95
21. Munar-Qués M, Pedrosa JL, Coelho T, et al. Two pairs of proven monozygotic twins discordant for familial amyloid neuropathy (FAP) TTR Met 30. J Med Genet. 1999;36:629-32. DOI:10.1136/jmg.36.8.629

Авторы

О.С. Чумакова*1,2, С.Н. Насонова3, Ю.В. Фролова4, Е.А. Степанова5,6, Е.А. Мершина7, В.Е. Синицын7, Д.А. Затейщиков1, И.В. Жиров3,6

1 ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия;
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница №17» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, Москва, Россия;
4 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия;
5 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.М. Буянова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
6 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
7 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
*chumakovaolga@bk.ru

________________________________________________

Olga S. Chumakova*1,2, Svetlana N. Nasonova3, Yulia V. Frolova4, Elena A. Stepanova5,6, Elena A. Mershina7, Valentin E. Sinitsyn7, Dmitry A. Zateyshchikov1, Igor V. Zirov3,6

1 Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia;
2 City Clinical Hospital №17, Moscow, Russia;
3 Chazov National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia;
4 Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow, Russia;
5 Buyanov City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
6 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
7 Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
*chumakovaolga@bk.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.