Сочетанная вирусная инфекция при раке мочевого пузыря

Цель исследования – выявление морфологических, иммуногистохимических особенностей опухоли мочевого пузыря на фоне сочетанной вирусной инфекции.
Материалы и методы. В пилотном исследовании проведено обследование и лечение 100 больных (72 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст 65±10) с диагнозом «рак мочевого пузыря». Дополнительно выполнены молекулярно-генетические, иммуноферментные методы диагностики наличия вирусных инфекций (герпеса – вируса простого герпеса 1 и 2-го типа, цитомегаловируса – ЦМВ), вируса Эпштейна–Барр – ВЭБ, вируса папилломы человека – ВПЧ высокого онкогенного риска), морфологические (оценка лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата, активности воспаления, цитопатических изменений), иммуногистохимические исследования (CD31, EGFR, Ki67, p63, p53, CD44, Bcl-2).
Результаты. Экспрессия EGFR у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани коррелировала с наличием ВПЧ в опухоли (R=0,354, p=0,115), уровнем экспрессии р63 (R=0,707, p=0,182), p53 (R=0,499, p=0,025), Ki67 (R=0,747, p=0,05), а также уровнем анти-ВЭБ Ig-VCA (R=0,47, p=0,032). У пациентов с наличием ВЭБ в опухолевой ткани уровень экспрессии ростовых факторов коррелировал с уровнем противовирусных антител к ВЭБ анти-ВЭБ Ig-VCA (R=0,577, p=0,049), наличием койлоцитоза (R=0,368, p=0,24) и внутриядерных включений (R=0,485, p=0,11) как проявлений ВПЧ-инфекции. У пациентов с отсутствием вирусных ДНК имела место незначительная степень цитопатических изменений (2 балла: 10,3% vs 28,6%, р=0,046), тогда как при наличии вирусных ДНК степень этих изменений выше (3 балла: 27,6% vs 9,5% соответственно, p=0,06). Такая же тенденция прослеживается и в случае наличия внутриядерных включений (1 балл: 10,7% vs 28,6%, р=0,046; 2–3 балла: по 17,9% vs 9,5% и 11,9% соответственно). Получены высокие корреляционные связи между пролиферативной активностью и наличием ВПЧ высокого онкогенного риска в опухолевой ткани (R=0,706, p=0,05), койлоцитозом и факторами неоангиогенеза (R=0,576, p=0,008), маркерами пролиферации (R=0,408, p=0,316). Умеренные корреляционные связи были выявлены между наличием внутриядерных включений и ВЭБ в опухолевой ткани (R=0,303, p=0,04), койлоцитозом (R=0,411, p=0,005), очаговой гиперплазией (R=0,459, p=0,001), периваскулярной инфильтрацией (R=0,335, p=0,023). Наличие ЦМВ в опухолевой ткани коррелировало с очаговой гиперплазией в виде фолликулов (R=0,362, p=0,012), койлоцитозом (R=0,32, p=0,028), наличием лейкоцитов (R=0,439, p=0,012) и эозинофилов (R=0,439, p=0,012).
Заключение. Признаки сочетанной вирусной инфекции в той или иной степени определяются у пациентов как с наличием, так и отсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани, определенных методом полимеразной цепной реакции. Определяются корреляционные взаимосвязи между морфологическими, молекулярно-генетическими, иммуноферментными показателями наличия вирусной коинфекции у больных раком мочевого пузыря. Повышение пролиферативной активности, экспрессии факторов апоптоза, ростовых факторов у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани свидетельствует о неблагоприятном течении опухолевого процесса.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса 1 и 2-го типа, вирус папилломы человека высокого онкогенного риска, коинфекция, CD31, Ki67, EGFR, Bcl-2.

________________________________________________

The aim of the study was to identify possible morphological, immunohistochemical features of the bladder tumor against the background of a combined viral infection. 100 patients (72 men and 28 women) aged 38 to 90 years (mean age 65±10) with a diagnosis of bladder cancer were examined and treated. In addition, molecular genetic, serological methods for the diagnosis of viral infections (herpes type 1 and 2, cytomegalovirus – CMV, Epstein–Barr virus – EBV, human papillomavirus – HPV of high oncogenic risk), morphological and immunohistochemical studies were performed. The indicators of proliferative activity, factors of angiogenesis, growth factors depending on the degree of anaplasia and the stage of the process are analyzed.
Results. The expression of EGFR in patients with the presence of viral DNA in tumor tissue correlated with the presence of HPV in the tumor (R=0.354, p=0.115), p63 (R=0.707, p=0.182), p53 (R=0.499, p=0.025), Ki67 (R=0.747, p=0.05) and also with the level of anti-EBV Ig-VCA (R=0.47, p=0.032). In patients with the presence of EBV in tumor tissue, expression of growth factors correlated with the level of anti-EBV Ig-VCA (R=0.577, p=0.049), the presence of coylocytosis (R=0.368, p=0.24) and intranuclear inclusions (R=0.485, p=0.11) as manifestations of HPV infection. In patients with no viral DNA there is a slight degree of cytopathic changes (2 points: 10.3% vs. 28.6%, p=0.046), whereas in the presence of viral DNA the degree of these changes is higher (3 points: 27.6% vs. 9.5% respectively, p=0.06). The same situation can be observed in the case of the presence of intra-nuclear inclusions (1 point: 10.7% vs. 28.6%, p=0.046; 2–3 points: 17.9% vs 9.5% and 11.9% respectively). High correlation links between proliferative activity and the presence of high oncogenic risk HPV in tumor tissue were obtained (R=0.706, p=0.05), koilocytosis and factors of angiogenesis (R=0.576, p=0.008) and markers of proliferation (R=0.408, p=0.316). Moderate correlations were found between the presence of intracardiac inclusions and the presence of EBV in tumor tissue (R=0.303, p=0.04), coilocytosis (R=0.411, p=0.005), focal hyperplasia (R=0.459, p=0.001), perivascular infiltration (R=0.335, p=0.023). The presence of CMV in tumor tissue was correlated with focal hyperplasia in the form of follicles (R=0.362, p=0.012), coilocytosis (R=0.32, p=0.028), the presence of leukocytes (R=0.439, p=0.012) and eosinophils (R=0.439, p=0.012).
Conclusion. The signs of a combined viral infection are to be determined both in patients with the presence and absence of viral DNA in the tumor tissue. Correlation interrelations between morphological, molecular genetic, immunoenzyme indicators of presence of virus co-infection in patients with bladder cancer are determined. Increased proliferative activity, expression of apoptosis factors, growth factors in patients with the presence of viral DNA in tumor tissue indicates an unfavorable course of the tumor process.

Key words: bladder cancer, Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, herpes simplex viruses 1 and 2 type, human papillomavirus of high oncogenic risk, co-infection, CD31, Ki67, EGFR, Bcl-2.